Цель данного раздела работы – анализ участия рецепторов ГАМК в обучении и в организации психических процессов разного рода. Основной задачей экспериментов в данной работе явилось сопоставление влияния Фенибута – неселективного агониста ГАМКА и ГАМКБ рецепторов, и Габоксадола – селективного агониста ГАМКА рецепторов на обучение с тем, чтобы получить данные о возможном различии вклада в процесс обучения ГАМКА и ГАМКБ рецепторов. Следует отметить, что Габоксадол является не только агонистом ГАМКА рецепторов, но и антагонистом ГАМКС рецепторов. Но ГАМКС рецепторы не столь широко представлены в ЦНС, как ГАМКА и ГАМКБ рецепторы, они выделены преимущественно в мембране клеток ретины (см. Johnston, 2005). Поэтому, можно предполагать, что эта сторона действия Габоксадола не окажет существенного влияния на результаты изучения роли рецепторов ГАМК при обучении. Как уже говорилось, Фенибут – производное ГАМК, в настоящее время все больше используют невропатологи и психиатры в России в качестве препарата, нормализующего работу нервной системы у пациентов с дефицитом торможения (шизофрения, гиперактивные дети и др.). В клинике Фенибут назначают, чтобы снизить напряжение, страх, тревожность, улучшить сон у психосоматических и неврологических пациентов, в пре- и в постоперативной медицине (Хаунина и Лапин, 1989; Lapin, 2001; Машковский, 2002). Состояния тревожно-тоскливого возбуждения, повышенной эмоциональной возбудимости и напряженности, логоневрозы у детей также являются показаниями для применения Фенибута (Шмуйлович и Кудрин, 1987). Фенибут улучшает качество сна (Машковский, 2002; Lapin, 2001), а также обладает способностью потенцировать действие совместно применяемых снотворных препаратов (Шмуйлович и Кудрин, 1987).
Габоксадол, или THIP, является аналогом мусцимола. Габоксадол в настоящее время детально изучается и активно продвигается в клиническую практику компаниями Merck & Co (США) и H. Lundbeck A/S. (Дания). Клинические исследования показали, что Габоксадол способен как индуцировать сон, так и поддерживать его, поэтому ожидается, что он станет первым представителем нового класса препаратов для лечения нарушений сна.
Ряд нейрофизиологических характеристик Фенибута и Габоксадола проявляют сходные свойства. И тот и другой препарат при их системном введении проникает через гематоэнцефалический барьер (Перекалин и Зобачева, 1959; Moroni, Forchetti & Krogssgaard-Larsen, 1982). Они оказывают сходное влияние на ЭЭГ в сторону усиления медленных высокоамплитудных колебаний потенциала (Шульгина, Петрищева, Кузнецова, 1985; Faulhaber, Steiger, Lancel, 1997; Huckle, 2004; Lancal & Langebartels, 2000). Габоксадол, как и Фенибут, улучшает качество сна (Krogsgaard – Larsen, Frølund & Liljefars, 2004) и увеличивает продолжительность медленно-волнового сна у крыс (Lancal & Langebartels, 2000; Huckle, 2004) и у людей (Mathias, Zihi & Steiger, 2005). Таким образом, и Габоксадол, и Фенибут имеют снотворный компонент в фармакологическом профиле действия. Эти сведения показывают участие ГАМКергической нейромедиаторной системы в процессе сна.
При системном введении обнаружено анальгетическое действие и у Фенибута (Талалаенко, 1989; Михелане, Ряго, Алликметс, 1990), и у Габоксадола у крыс (Cheng & Brunnet, 1985; Zorn & Enna, 1987; Rode, Jensen & Blackburn-Munro, 2005) и у людей (Krogsgaard – Larsen, Frølund & Liljefars, 2004).
Основное отличие Габоксадола и Фенибута заключается в том, что Фенибут является неселективным агонистом ГАМК и действует как на ионотропные (ГАМКА), так и на метаботропные (ГАМКБ) рецепторы (Алликметс, Ряго,1983; Михелане, Ряго, Алликметс, 1990), а Габоксадол является селективным агонистом ионотропных ГАМКА-рецепторов (Brown, Kerby & Bonnert, 2002; Mortensen, Wafford & Wingrove, 2003).
Впервые деление рецепторов разного рода медиаторов на ионотропные и метаботропные было введено в работах (McGeer, Eccles, & McGeer, 1978; Eccles, McGreer, 1979). Ионотропные рецепторы ГАМК связаны с каналами для ионов хлора (Bormann, Hamill & Sakmann, 1987; Semyanov, 2002).
Они обеспечивают быстрый компонент синаптического тока. При связывании ГАМК с этими рецепторами хлорные каналы открываются, что ведет к массовому вхождению ионов хлора внутрь клетки, к гиперполяризации мембраны и к генерации ТПСП. В отличие от ионотропных рецепторов метаботропная передача реализуется более медленно. Метаботропные рецепторы не имеют каналов. Взаимодействие медиатора с метаботропными рецепторами не приводит к возникновению постсинаптических потенциалов. При действии соответствующего медиатора метаботропные рецепторы изменяют состояние нейрона. Это происходит посредством включения молекул – вторичных посредников, в основном цАМФ. Вторичные посредники обрабатывают информацию внутри клетки и изменяют состояние каналов калия и кальция через G белки. Вследствие этого изменяется чувствительность мембраны нейронов к медиаторам, действующим на ионотропные рецепторы (McGreer, Eccles & McGeer, 1978; Eccles, McGreer, 1979).