Забастовка прекратилась, и попытка повторить её успех в ноябре обернулась провалом. Тем не менее в середине декабря РСДРП призвала к новой политической стачке.
Центром событий стала Москва. Московский совет рабочих депутатов и городские комитеты РСДРП и Партии социалистов-революционеров (эсеров) постановили начать забастовку в полдень 7 (20) декабря и «стремиться перевести её в вооружённое восстание». Московский генерал-губернатор Фёдор Дубасов объявил город на положении чрезвычайной охраны.
Часть лидеров стачки были арестованы, но на следующий день она стала всеобщей, охватив более 150 тысяч человек. Не работали производства, транспорт, учреждения, магазины. Выходила только одна, новая газета Московского совета – «Известия».
Первое вооружённое столкновение произошло вечером 9 декабря, когда войска применили пушки против эсеров-дружинников, блокированных в здании реального училища Ивана Фидлера недалеко от Чистых прудов.
Ночью стихийно началось строительство баррикад, которые на следующий день окружили центр города с севера, примерно по линии Садового кольца. В руках рабочих дружин оказались район Бронных и Грузинских улиц, Арбат, Пресня, Рогожская застава, часть Замоскворечья и Хамовников.
Точных данных о количестве «боевиков» в Москве в декабре 1905 года нет. По оценкам мемуаристов и историков, в восстании принимало участие до 8 тысяч вооружённых и полувооружённых дружинников, организованных в несколько крупных отрядов. По другим оценкам, количество вооружённых дружинников не превышало 1000–1500 человек. Применяя тактику типичной партизанской войны, они не удерживали позиции, а непрерывно маневрировали, устраивая засады. Кроме того, в ряде мест действовали небольшие мобильные группы (летучие дружины) под руководством боевиков-эсеров.
Из 15 тысяч солдат гарнизона на подавление восстания генерал Дубасов смог направить поначалу только пять тысяч (остальные считались «ненадежными»). Действуя из района Манежа и Театральной площади, войска двигались по улицам, применяя артиллерию для разрушения баррикад и борьбы с отдельными группами дружинников.
Ожесточённые бои развернулись на Каланчёвской площади, где дружинники многократно атаковали Николаевский (Ленинградский) вокзал.
Властям удалось удержать все правительственные учреждения и важнейшие стратегические пункты города. К моменту, когда 15 (28) декабря в Москву из Петербурга прибыл лейб-гвардии Семёновский полк, а также ряд гренадёрских и казачьих полков, почти весь центр города был очищен от баррикад. Там открылись банки, конторы, магазины, приступили к работе некоторые фабрики. Горожане начали разбирать баррикады, а Московский совет постановил прекратить вооружённую борьбу с 18 декабря.
Но часть дружинников (от 400 до 700 человек) перешла на Пресню, где центрами сопротивления стали Трёхгорная мануфактура, мебельная фабрика Шмита и сахарный завод. После артобстрела и штурма со стороны Горбатого моста (ныне на территории Дома правительства РФ) войска заняли район, а остатки его защитников ушли по льду через Москву-реку.
