Стал одним из основателей Украинской социал-демократической рабочей партии, созданной в декабре 1905 года в ходе русской революции 1905–1907 на базе РУП, в которой возглавлял левое крыло. Входил в состав центральных органов партии, редактировал печатный орган «Боротьба» («Борьба»). С 1906 года Винниченко, ведя подпольную и полулегальную деятельность в разных уголках Российской империи, неоднократно подвергался полицейскому преследованию и арестам, вследствие чего несколько раз оказывался в эмиграции.
После очередного ареста и заключения с угрозой пожизненной каторги Винниченко с помощью товарищей удалось вырваться из рук царской охранки и эмигрировать во Францию, где в 1910 году вошёл в состав «Украинской громады» в Париже. Некоторое время жил во Львове (1913–1914), где редактировал журнал «Дзвін» («Колокол»).
С началом Первой мировой войны В.К. Винниченко возвратился в Россию и жил преимущественно в Москве под чужим именем до 1917 года, занимаясь литературной деятельностью и сотрудничая в журнале «Украинская жизнь». Однако сразу после Февральской революции он вернулся на Украину и принялся за активную политическую работу, вступил в созданную 3–4 марта 1917 года Украинскую Центральную раду (УЦР). Конференция УСДРП подтвердила положение Винниченко как руководителя партии. В апреле 1917 он был избран заместителем главы УЦР Михаила Сергеевича Грушевского (наряду с Сергеем Александровичем Ефремовым) и заместителем главы Малой рады. Назначен во главе украинской делегации, отправленной 16 мая 1917 года в Петроград для переговоров с Временным правительством относительно признания УЦР высшим краевым органом власти и предоставления Украине прав автономии в составе перестроенной по федеративному образцу России.
После издания Радой Первого Универсала 15 июня 1917 года В.К. Винниченко возглавил Генеральный секретариат — фактический орган исполнительной власти на территории 9 (позже 5) украинских губерний, — а также занял в нём должность генерального секретаря (министра) внутренних дел. Автор практически всех официальных деклараций и законодательных актов Украинской Народной Республики. В октябре 1917 года Временное правительство, обеспокоенное растущей самостоятельностью Центральной рады, вновь распространившей своё влияние на 9 губерний, вызвало членов Генерального секретариата, включая Винниченко, в Петроград (якобы для переговоров). От тюремного заключения их уберегло свержение Временного правительства Октябрьской революцией, свидетелем которой стал Винниченко. От имени УЦР вёл переговоры с Совнаркомом.
В январе 1918 года, когда Центральная рада в принятом задним числом IV Универсале провозгласила независимость УНР для возможности ведения переговоров с Центральными государствами в Брест-Литовске, Генеральный секретариат был преобразован в Совет народных министров. Соответственно, Винниченко стал премьер-министром формально суверенного государства, однако уже в том же месяце из-за междупартийных трений подал в отставку. Под натиском наступавших красноармейских частей правительство УНР бежало на запад. Винниченко вместе с женой Розалией Яковлевной под чужой фамилией уехал на юг, в Бердянск.
После организованного немецкими оккупационными войсками переворота Павла Скоропадского 29 апреля 1918 года Винниченко бежал из Киева на хутор Княжья Гора близ Канева, где рассчитывал заняться литературным творчеством, в частности, написал пьесу «Между двух сил». Но его планы были расстроены гетманской администрацией, арестовавшей его по сфабрикованным обвинениям в подготовке государственного переворота. Однако под нажимом немецкого командования, опасавшегося дестабилизации политической ситуации, Скоропадский и его министр внутренних дел Кистяковский были вынуждены освободить Винниченко. После своего освобождения он снова перешёл к активной политической деятельности.
