Увидев, как попирают большевики идеалы революции и бросив им свое «Открытое письмо», в начале августа Ирина выехала обратно в Киев во главе группы боевиков вместе со своим помощником, талантливым астрономом, во время Первой мировой войны превратившимся из студентов Московского университета в прапорщика на австро-венгерском фронте, Михаилом Жуковым. После нескольких переездов из одного города в другой, боевики выследили маршрут передвижения главнокомандующего Вооруженными силами Юга России А.И. Деникина по Ростову-на-Дону и предполагали атаковать его автомобиль. Каховская вспоминала о том, как они наметили план действий: «Если первым снарядом будет лишь испорчена машина — вторым удастся поразить пассажиров». Осуществить эту операцию не удалось, поскольку боевиков внезапно свалил тиф. Каким-то чудом, после мытарств по съемным квартирам без медицинской помощи, им удалось выжить и дождаться занятия Ростова в январе 1920 года Красной армией. Каховская с Жуковым сразу приступили к восстановлению местной левоэсеровской организации, проведя несколько митингов и выпустив программную листовку. Работу эту пришлось свернуть, когда большевики запретили деятельность эсеров. После этого они выехали в Харьков, а оттуда в Москву. По дороге Каховская заболела возвратным тифом и из-за тяжелых осложнений полгода провела в больнице на станции Ховрино, где за ней, как верный рыцарь, ухаживал живший по нелегальным документам Михаил Жуков.
И вот теперь, несмотря на героическое прошлое, советская власть отправила героиню на край земли почти что умирать с голоду. В ссылку к Ирине снова приехала мать — Августа Федоровна. Здесь она и скончалась в начале осени 1926 года.
Житейские трудности не оставляли времени на печаль и сожаления. Разнообразя унылую советскую жизнь мирными занятиями, подруги старались не замечать постоянной слежки. Между тем, Спиридонова знала, что о каждом ее слове, о каждой встрече становится известно в ОГПУ.
По окончании ссылки, срок которой заканчивался в 1926 году, власти предложили ей поменять место жительства, однако Спиридонова отказалась и оставалась в Самарканде еще два года. Положение осложнилось после того, как ее уволили с работы — фактически, пришлось голодать, питаясь только фруктами.
Вскоре Марию вместе с Каховской и Измайлович перевели в Ташкент. Каховская зарабатывала на жизнь техническими переводами с английского, давала частные уроки. Но они приносили небольшой доход, так как учительница совестилась брать деньги с учеников.
ОГПУ ни на минуту не оставляло ссыльных без внимания. В своем знаменитом письме в секретный отдел НКВД от ноября 1937 года Мария Спиридонова писала об этом надзоре: «В Самарканде и Ташкенте, особенно в Самарканде, он велся на улице настолько демонстративно, что я стала в городе популярным человеком. За мной ходило четверо молодцов в галифе, сидели на пороге банка и окружали дом чуть не полвзводом. В доме был специальный надзор, на службе тоже. В ссылке у нас было 2 осведомителя, как мы разгадали позднее. Они ко мне ходили и знали про нас все. У меня была еще специальная осведомительница, которая мне позднее с воплями и рыданиями покаялась в этом, но я знала, кто она, гораздо раньше ее покаяния и сознательно не изгоняла ее. Все годы моей ссылки надзор за мной, а значит и за Майоровым, Измайлович и Каховской, т. к. мы жили все 12 лет ссылки вместе, иногда только делясь на разные квартиры, был весьма тщательный. Похожий на него был еще только за Гоцем, как мы слышали».
Ссылка не сгладила противоречий между сторонниками разных убеждений. Для материнской, основной партии социалистов-революционеров левые эсеры являлись ренегатами. В ссылке, как ранее в тюрьме, руководство ортодоксальных эсеров с Марией Спиридоновой, с Майоровым и прочими видными левыми эсерами не здоровалось, отношения не поддерживали, игнорировали их. Но и сама Мария отзывалась о правых не слишком лестно: «Я ни за что бы не сменила большевиков на них, правых эсеров, т. к. они сюртучники и фрачники, болтуны и трепачи языком, ухитрились из своих рук упустить страну и народ, когда он шел к ним с закрытыми глазами, с потрясающим доверием и с огромной зарядкой творческого энтузиазма, по выходе из каторги в 1917 году, я сразу стала раскалывать партию ср., отношения сразу же стали резко враждебными и меня улюлюкали и тюкали здорово. И я их всех ненавидела и не только не разговаривала, но даже и не кланялась с ними, почему никого и не знала из них».
Впрочем, действия большевиков ссыльные тоже не одобряли. «Мы предлагали обложить налогом богатых крестьян — их уничтожают! Мы предлагали внести ограничения и изменения в нэп — его отменяют! Мы предлагали индустриализацию — ее осуществляют бешеными, „сверхиндустриализаторскими“ темпами, о которых мы не осмеливались и мечтать, и это приносит стране неисчислимые бедствия».
