Ученый опубликовал свыше 1500 работ и разработал новый подход к изучению римской истории, опираясь прежде всего на изучение римских надписей. Он вообще был пионером эпиграфики, изучения надписей на материальных артефактах. Главный труд историка – «Римская история» («Römische Geschichte») (1854–1856, 1885). Первые три тома охватывают период от ранней истории Италии (до основания Рима) до падения Республики (до битвы при Тапсе в 46 году до н. э. включительно). Пятый том был посвящён римским провинциям периода ранней империи, от Цезаря до Диоклетиана. Четвертый том, в котором предполагалось довести рассказ о событиях в Риме вплоть до правления императора Диоклетиана, при жизни Моммзена не был опубликован. Историк отложил окончание работы над ним до завершения 15‐томной публикации римских надписей. 7 июля 1880 года в доме Моммзена произошёл пожар, и его библиотека была уничтожена. Четвёртый том его фундаментальной работы «Римская история» был очень испорчен, но не уничтожен полностью. Он был опубликован посмертно, будучи восстановлен по записям и черновикам Моммзена (по лекциям повествование было доведено до образования королевства вестготов при Валии в 418 году), только в 1992 году. Реконструкция была проведена германскими историками Барбарой и Александром Демандт на основе конспектов лекций 1882–1886 годов двух студентов Моммзена: Себастьяна и Пауля Хензелей, обнаруженных в 1980 году, и издана под названием «История римских императоров» («Römische Kaisergeschichte»).
«Римская история» была чрезвычайно популярна как в Германии, так и в других странах и была переведена практически на все основные европейские языки. Моммзен скрупулезно сравнивал политическую мысль и терминологию Римской республики, особенно в последнее столетие ее существования, с ситуацией своего времени, например с национальным государством, демократией и зарождающимся империализмом. Изложение событий ведется хронологически, а том о провинциях структурирован на 13 глав, каждая из которых посвящена отдельной провинции.
Как полагал Моммзен, изначально мощь Рима зависела от благополучия его семей, например, послушание римлянина государству было подобно послушанию сына отцу. Моммзен дает впечатляющую картину долгого развития Рима от сельского поселения до мировой столицы. Источник стабильности и эффективности в ранний период римской истории ученый видел в упорно сохраняемой республиканской конституции. В частности, реформированный сенат, состоявший из патрициев и плебеев, как правило, успешно решал государственные дела города-государства. Но экспансия Рима и сопровождавшие ее внутренние перемены привели к краху прежнего порядка, поскольку республиканские институты уже не подходили для решения новых задач. Возрастала роль военных командиров, что в конечном счете способствовало установлению империи. Уменьшение же численности свободного крестьянства привело к необходимости все больше комплектовать армию представителями варварских племен, что в итоге закончилось падением империи. Историк обосновывал идею «демократической монархии», видя её идеал в диктатуре Цезаря и считая ее наиболее подходящей для Германской империи. Моммзен признавал Цезаря гением, чья гибель не позволила завершить преобразование Римской республики в «демократическую монархию». Начиная же с Августа власть все больше превращалась в произвол, а монархия – в деспотию. Кроме «Римской истории» Моммзен написал «Римскую хронологию до Цезаря» («Die römische Chronologie bis auf Caesar») (1858), «Римское уголовное право» («Römisches Strafrecht») (1890) и «Римское государственное право» («Römisches Staatsrecht») (1871–1887) в 3 томах. Он подготовил многотомные своды древнеримских источников, значительная часть которых была издана посмертно: «Свод латинских надписей» («Corpus Inscriptionum Latinarum») в 17 томах, «Свод римского гражданского права, или Кодификация Юстиниана» («Corpus iuris civilis») в 2 томах и «Кодекс Феодосия» («Codex Theodosianus»). Моммзен также опубликовал «Хроники» Кассиодора, сочинение Иордана «О происхождении и деяниях готов» и некоторые египетские папирусы.
