И сам М. Грушевский, и ведущие общественно-культурные деятели Приднепровской Украины, в среде которых молодой историк уже был хорошо известен и уважаем, смотрели на его переезд в Галицию как на своеобразную миссию, целью которой должно было стать сплочение усилий украинских научно-культурных и общественно-политических групп по обе стороны российско-австрийской границы в борьбе за национальные права и развитие украинской науки и культуры.
Во Львове наряду с напряженной лекционной работой М. Грушевский занимается научной деятельностью. Еще в Киеве в 1893 году он был избран членом львовского Научного общества имени Тараса Шевченко (НТШ). Переехав во Львов, он реорганизовал и активизировал работу этой своего рода Малой западно-украинской Академии наук сначала как руководитель философско-исторической секции, а потом как главный редактор «Записок НТШ». В 1897 году М. С. Грушевского избрали председателем НТШ. На этом посту он оставался до 1913 года.
Уже первый прочитанный им курс по истории Украины, рассчитанный на семь семестров, получил огромный общественно-научный резонанс. История Украины, вопреки традициям польской и российской историографии, в курсе Грушевского представляла самостоятельный, целостный, отдельный предмет изучения и изложения. Ученый привлекал к исследовательской работе талантливую студенческую молодежь. Из числа его учеников и помощников тех лет сложилась западно-украинская историческая «школа Грушевского», подхватившая и продолжившая традиции киевской школы В. Антоновича.
Вместе со своими учениками и последователями Михаил Грушевский собрал огромный, не известный ранее научному миру архивно-документальный материал, касающийся разных периодов истории Украины. Опираясь на собранные данные, Михаил Сергеевич приступил к работе над фундаментальной многотомной «Историей Украины-Руси», доведенной им до 1658 года. Этот труд стал важнейшим делом всей жизни Грушевского. Первый том «Истории Украины-Руси» вышел во Львове в 1898 году, а последний был издан в Киеве уже после смерти автора, в 1936 году.
Теоретическому обоснованию самостоятельности исторического развития украинского народа, предназначенному для российского читателя, ученый посвятил опубликованную в Петербурге большую научную статью. Параллельно публикуются его объемистые, насчитывающие несколько томов источниковедческие труды. Для популяризации разработанной концепции прошлого родной страны Грушевский написал ряд книг и статей, издававшихся на украинском, русском, немецком, французском, английском, болгарском и чешском языках, среди них «Очерки истории украинского народа» (1904), «О давних временах на Украине» (1907), «Краткая история Украины» (1910), «Иллюстрированная история Украины» (1911), сборник статей «Украинский народ в его прошлом и настоящем» (1914).
Преподавательскую, исследовательскую, редакторскую и научно-организационную работу Грушевский успешно сочетал с политической деятельностью. В Галиции он стал одним из основателей Украинской национально-демократической партии, созданной в декабре 1899 года, взяв на себя обязанности заместителя председателя. Но довольно скоро он по политическим мотивам разошелся с большинством в руководстве этой партии. В 1901–1903 годах М. С. Грушевский развернул бурную деятельность по созданию во Львове украинского университета, но в результате противодействия влиятельных польских кругов эти усилия успехом не увенчались.
В первые дни революции 1905–1907 годов в России Михаил Сергеевич вернулся в Киев, который считал своим родным городом, и занялся проблемами истории украинских земель, входивших в состав Российской империи. Царским манифестом 17 октября 1905 года ограничения на украинское печатное слово были упразднены, поэтому в 1906 году издание львовского «Литературно-научного вестника» было продолжено в Киеве. Тогда же Грушевский выступил одним из основателей газеты «Рада», а в 1907-м году под его редакцией начал выходить журнал «Украина» (реорганизованная в соответствии с новыми требованиями и возможностями «Киевская старина»).
Активно печатается Грушевский и в «Украинском вестнике», издававшемся в Петербурге фракцией украинских депутатов Государственной думы. На страницах этого журнала Михаил Грушевский знакомил российскую общественность с украинским вопросом и новым видением актуальных проблем национальной истории. Статьи ученого появляются в русскоязычных «Сыне отечества», «Киевских откликах» и других периодических изданиях, а также издаются отдельными брошюрами и сборниками.
Все эти годы М. С. Грушевский искренне разделял идейно-политические принципы государственного строительства Михаила Драгоманова. Создание автономной Украины в составе Российского государства Грушевский считал необходимым и возможным при условии превращения Российской империи в основанную на демократических принципах федерацию народов и областей. С обоснованием и пропагандой этих традиционных для киевской интеллигенции идей Михаил Сергеевич неоднократно выступал на собраниях и вечерах общественности.
