Птолемеи стремились вернуть себе захваченные Селевкидами территории, а те, уступив Риму свои владения в Анатолии, лежавшие к западу от Таврских гор, хотели компенсировать утрату присоединением части египетских земель. В 170 году до н. э. Антиох IV вторгся в египетские владения под предлогом защиты прав юного Птолемея VI, мать которого приходилась Антиоху родной сестрой. Антиоху сопутствовала удача – он взял Мемфис, сделал царствующего племянника своим пленником и стал захватывать одну египетскую область за другой. Римлянам было невыгодно усиление Селевкидов, поэтому они вынудили Антиоха уйти обратно несолоно хлебавши. Греческий историк Полибий в своем труде «История» рассказывает о том, в какой форме римский посол Гай Попиллий Ленат предложил Антиоху покинуть Египет. «[Когда Антиох пришел к Птолемею] и уже издали приветствовал римского военачальника и протягивал ему правую руку, Попиллий подал ему табличку с начертанным на ней определением сената, которую держал в руках, и предложил Антиоху прочитать тотчас… Когда царь по прочтении таблички сказал, что желает обсудить с друзьями полученное требование сената, Попиллий совершил деяние, на мой взгляд, оскорбительное и до крайности высокомерное, именно: палкой из виноградной лозы, которую держал в руках, он провел черту кругом Антиоха и велел царю, не выходя из этого круга, дать ответ на письмо. Царя поразила такая дерзость; однако после непродолжительного колебания он обещал исполнить все, чего требуют римляне».
После того, как Рим поспособствовал Птолемеям удержать престол, Египет сохранял «видимый» статус независимости, несмотря на то, что стал фактическим вассалом Рима.
Весной 146 года до н. э. римская армия завоевала Карфаген, положив тем самым конец вражде, длившейся около ста двадцати лет. Карфаген представлял по своей структуре объединение финикийских прибрежных и островных колоний, во главе которых стоял город-крепость, основанный во второй половине IX века до н. э. В свое время Рим и Карфаген были союзниками, но по мере укрепления Рима отношения начали портиться и уже в 264 году до н. э. привели к войне (всего войн было три, и последняя завершилась падением Карфагена).
Ослабление Селевкидов и крушение Карфагена, образно говоря, развязали римлянам руки. Теперь они могли заняться покорением Египта, не опасаясь удара в спину. Римляне действовали не спеша, отрезая от государства Птолемеев один кусок земли за другим, причем без особого обострения отношений. Так, например, Киренаику завещал Риму правивший в ней Птолемей Апион, у которого не было наследников, а Кипр был аннексирован после обвинения Птолемея в скупости (Птолемей имел на тот момент репутацию щедрого правителя).
В 51 году до н. э. умер Птолемей XII, оставив после себя двух сыновей и двух дочерей. Престол он завещал восемнадцатилетней дочери Клеопатре и десятилетнему сыну Птолемею (в подборе имен детям Птолемеи никакой фантазии не проявляли: сыновей называли Птолемеями, а дочерей – Клеопатрами). Брат и сестра сочетались браком и должны были править как супруги-соправители. Сначала Клеопатра оттеснила брата-мужа от дел и стала править единолично, но очень скоро Птолемей XIII, поддерживаемый влиятельными сановниками, взял власть в свои руки, точнее говоря, власть перешла к ближайшему окружению Птолемея, которое возглавлял влиятельный евнух Потин, воспитатель и советник царя. Клеопатра бежала в Сирию, набрала там войско, но вернуться с ним в Египет не смогла, потому что брат со своим войском преградил ей путь на восточной границе.
На этой стадии в конфликт вмешался Рим, причем весьма причудливым образом. Гай Юлий Цезарь, консул и диктатор, стремившийся к пожизненной власти над Римом, в 49 году до н. э. начал гражданскую войну со своими противниками, которых возглавлял консул Гней Помпей. 9 августа 48 года до н. э. близ греческого города Фарсала состоялось решающее сражение, в котором Цезарь одержал победу. Помпею удалось бежать. Он попытался заручиться помощью Птолемея XIII, но советники царя решили, что лучше всего будет убить Помпея и преподнести его голову Цезарю в знак преданности. Помпей был убит 28 сентября 48 года, едва успев ступить на египетскую землю. Однако Цезарь, прибывший в Египет двумя днями позже Помпея, воспринял коварное убийство своего поверженного врага с выраженным неодобрением.
Клеопатре удалось тайно добраться до Александрии, столицы Египта, и встретиться с Цезарем. Пустив в ход два козыря из своего арсенала – ум и женские чары, Клеопатра добилась поддержки Цезаря. Разгневанный Птолемей сумел настроить против Цезаря и Клеопатры жителей Александрии и начал стягивать верные ему войска к столице.
