В период с 1524 по 1540 год Убайд-хан Узбек пять раз вторгался в Хурасан. Шах Тахмасп "возглавил" четыре похода, чтобы изгнать узбеков из провинции, османы завоевали Ирак и временно оккупировали Азербайджан, а доминирующий уймак менялся четыре раза за этот период. Учитывая сочетание внутренней слабости и внешних опасностей, удивительно, что Сефевидское государство вообще выжило. Когда Тахмасп столкнулся с османским вторжением в Ирак, у него было всего 7 000 солдат, не все из которых были надежными, чтобы противостоять победителю при Мохаче. Только ограниченный радиус похода османской армии не позволил ей удержать Тебриз. У узбеков были аналогичные ограничения.
Узбекские княжества - в Маваралнахре и Хваразаме существовали отдельные царства - были в высшей степени удельными государствами. Двумя царствами правили отдельные династии, обе из которых происходили от Шайбана, сына Джочи. В княжестве Маваралнахр четыре разные династии правили главными уделами Бухары, Самарканда, Балха, Миянкала и Ташкента. Старший мужчина в семье имел лишь ограниченную власть в качестве великого хана. Главный противник шаха Тахмаспа, Убайд-хан, стал великим ханом только в 1533 году и даже на этом посту имел лишь ограниченный успех в том, чтобы склонить других узбекских лидеров на свою сторону. Только его собственная удельная семья, бухарские Шах-Будакиды, проявляла постоянный интерес к приобретению Хурасана. Остальных узбекских князей он смог убедить объединиться против Сефевидов только в 1524 и 1528 годах.
Тахмасп нанес узбекам решительное поражение при Джаме 24 сентября 1528 года. Это поражение заставило другие узбекские кланы отказаться от его поддержки в борьбе с Сефевидами. Таким образом, это привело к укреплению границы между сефевидским Хурасаном и узбекским Маваралнахром. Сефевиды одержали победу в Джаме, используя огнестрельное оружие. Несмотря на то, что Джам гораздо более малоизвестен, чем такие крупные сражения ранней пороховой эпохи, как Чалдиран, Мохач и Падуя, он стоит в одном ряду с ними. Однако пороховые войска, одержавшие победу в этом сражении, не изменили внутриполитического баланса империи Сефевидов, а победа над узбеками не придала Сефевидам уверенности в себе, чтобы бросить вызов османам в полевых условиях.
Османы трижды вторгались в царствование Тахмаспа - в 1534, 1548-1549 и 1553-1554 годах. Каждый раз Тахмасп отказывался от битвы, уступал территорию и выживал. Тебриз пал во время всех трех вторжений; османские войска продвинулись на восток до старой монгольской столицы Султанийя, в двухстах милях к юго-востоку от Тебриза, но не смогли удержать территорию или покорить Сефевидов. Сулейман попытался посадить на сефевидский трон братьев Тахмаспа - Сам Мирзу в 1533 году и Алкас Мирзу в 1548 году. Тогда османы могли бы управлять Сефевидской империей косвенно, как они делали это с Крымским ханством, другим княжеством с преобладанием кочевников, но ни одна из попыток не увенчалась успехом.
Османское вторжение в Ирак в 1533-1534 годах вызвало величайший кризис времен Тахмаспа. Его события трудно восстановить. Где-то во время похода на запад агент Шамлу попытался отравить шаха. По всей видимости, уймаки Шамлу и Таккалу объединились против Устаджлу и шаха; Сам Мирза, который был губернатором Герата с Хусайн-ханом Шамлу в качестве опекуна, был кандидатом мятежников на трон. Партия Таккалу-Шамлу обратилась за поддержкой к Османской империи. Во время похода османского правителя на запад Сам Мирза направил Сулайману свою покорность, и Сулайман признал его правителем Ирана к западу от Азербайджана. Эта ситуация вызвала панику при дворе Тахмаспа, но Сам Мирза покинул Герат только после отступления османов, и тогда он немедленно подчинился своему брату. Пережив эту бурю, Тахмасп смог манипулировать уймаками, а не быть манипулируемым ими.
Город Герат был центральной целью борьбы между Сефевидами и узбеками; город несколько раз переходил из рук в руки. Тахмасп отвоевал его у узбеков в 1537 году и в том же году ненадолго отвоевал у Тимуридов город и провинцию Кандагар. Кандагар контролировал важный сухопутный торговый путь между Иранским плоскогорьем и Индо-Гангской равниной; он стал точкой раздора между Сефевидами и Моголами (Тимуридами), как Герат был между Сефевидами и узбеками. В 1543 году ко двору Тахмаспа прибыл тимуридский принц Хумаюн, беженец от афганцев Сури и его брат Мирза Камран. Тахмасп поставил обращение Хумаюна в шиизм обязательным условием для получения помощи; тимуридский принц согласился неохотно. В 1545 году Тахмасп предоставил Хумаюну небольшую армию, чтобы тот отвоевал свою империю у Мирзы Камрана, потребовав взамен, чтобы Хумаюн уступил ему Кандагар. Хумаюн завоевал Кандагар и начал восстановление того, что стало империей Великих Моголов. Он должным образом передал Кандагар под суверенитет Сефевидов, но забрал его обратно после смерти сефевидского правителя. В 1558 году Тахмасп возглавил экспедицию в Кандагар и вновь завоевал его.