6 июня 1499 года Висенте получил лицензию, отправился в родной Палос снаряжать экспедицию. Фамилия Пинсонов на берегах Рио-Тинто служила гарантией успеха. Капитан уговорил купцов вложить деньги в оснащение четырех кораблей, а моряки сами пришли записаться в экипажи. Подготовка похода заняла три месяца. 18 ноября (по другим данным 1 декабря) флотилия покинула Палос, взяла курс на Канары. Висенте тщательно подготовился к плаванию. От Хуана де ла Косы, Пералонсо Ниньо или других моряков Колумба он знал, что в районе Эспаньолы и Кубы нет прохода в Индию. Слышал он и о бесплодных поисках пролива в заливе Пария. Поэтому решил повторить маршрут третьего похода адмирала, взять южнее, открыть в океане легендарные земли, найти за экватором колумбовский Рай, обойти «остров» (побережье Северной Америки) с юга. От Канарских островов Висенте поплыл к островам Зеленого Мыса. Отсюда он пошел на юго-запад, первым из испанцев пересек экватор. Португалец Гонсалвиш сделал это двадцать шесть лет назад.
Переход через океан оказался удивительно легким и стремительным. Пассаты с попутными течениями через две недели вынесли Пинсона к берегам Бразилии у шестого градуса южной широты. Так испанцы открыли огромную страну, перешедшую в руки соперников. Вода у мыса Сан-Роки, названного командиром мысом Утешения, отличалась белесым цветом с обилием мути. Моряки высадились на берег, водрузили крест, провозгласили неизвестную страну собственностью Кастилии. Два дня испанцы провели у пустынной западной оконечности бразильского выступа, не похожего на преддверие Рая. На третьи сутки корабли двинулись на северо-запад с целью обойти землю. Если бы кормчие считали мыс Утешения частью «острова» Пария, то повернули бы на юг. Нет сомнения в том, что Пинсон надеялся найти между ними проход. Он шел вдоль берега, пока не встретил устье реки, где решил пополнить запасы воды. Четыре шлюпки с матросами (от каждого корабля по одной) поплыли вверх по течению. Рядом с океаном они встретили племя туземцев. Ярко раскрашенные нагие воины с копьями и дубинками накинулись на них. Испанцы считали берег необитаемым, не захватили огнестрельного оружия, не надели доспехов. Завязалось неравное сражение. Аборигены наседали на моряков со всех сторон, теснили от берега. Испанцам удалось прорваться к воде, сесть в лодки. Одна шлюпка застряла на мели, попала к индейцам. Восемь человек погибли.
Висенте не отомстил аборигенам, не отбил лодку (каравеллы имели по одной шлюпке), как поступил бы Магеллан, и вышел в море. Флотилия опасалась столкновений, удалилась от берега, потеряла землю из виду. Несколько дней эскадра плыла на северо-запад, а когда зачерпнула воду с удивлением обнаружила пригодную для питья. Корабли повернули к берегу, шли до него двести километров. Испанцы решили, будто открыли в океане пресное море. Они подплыли к устью полноводной реки Пара, правому рукаву Амазонки, где наткнулись на низменные острова Маражо, населенные миролюбивыми индейцами, не знавшими одежды и железных наконечников. Туземцы дружелюбно встретили пришельцев, снабдили продовольствием, помогли запастись чистой водой. Пинсон отплатил хозяевам неблагодарностью: заманил на корабли и захватил в плен для продажи в рабство тридцать шесть человек. Поступок капитана показывает, что он не собирался плыть в Азию, иначе не ловил бы по пути в Индию аборигенов. Висенте желал разбогатеть за счет грабежа островов.
Около экватора флотилия обнаружила второе Мар-Дульсе (Пресное море) – устье величайшей реки Амазонки. Кормчие провели замеры глубин, взяли пробы воды у лежавших напротив дельты островов. На глубине двенадцати метров пресное море перешло в соленое. Наличие гигантской реки говорило о материковом характере суши. Пинсон правильно предположил, что плывет вдоль континента, но посчитал его Азией. Двигаясь на северо-запад, эскадра второй раз, после Охеды, открыла побережье Гвианы. На первом этапе плавания Висенте обследовал три тысячи километров побережья Южной Америки. Испанцы не знали о результатах предыдущей экспедиции, вторично занесли на карты еще тысячу километров Гвинеи и Венесуэлы. В устье Ориноко они запаслись водой.
