Первым признаком изменений психики, которые наряду с глухотой существенно затруднили Сметане композиторскую деятельность, было впервые появившееся в 1880 году ослабление памяти. Если он не успевал сразу записать сочиненное, то, как он писал в то время, «сразу же забывал, каким оно было». Также и в повседневном общении с окружающими он стал сталкиваться с трудностями. В 1881 году он открыто признал, что самое трудное для него — «говорить связно. Стоит мне произнести фразу, как я тут же забываю, о чем думал». Через год его творческие возможности настолько снизились, что он был вынужден через короткое время прервать композиторскую работу. В феврале 1882 он написал: «…[я могу писать] только очень короткое время, потом в голове у меня начинается все тот же шум, перед глазами все кружится, и я вынужден… прервать всякую работу». Такой, в общем-то, нетипичный начальный период душевного заболевания, выразившийся в постепенном снижении памяти, повышенной нервозности и снижении способности к концентрации внимания, завершился в ноябре 1882 года внезапным кризисом с угрожающими симптомами: однажды вечером он совершенно внезапно полностью потерял голос и способность облекать мысли в слова. Даже чтение давалось ему с трудом и он начисто забыл имена исторических личностей. Он выдавливал из себя неартикулированные слоги и беспомощно сидел с открытым ртом. В первый раз это состояние прошло столь же быстро, как и наступило, но через несколько дней произошел новый, еще более серьезный кризис такого рода. Поначалу эти периоды беспомощности были не очень длительными и сменялись фазами просветления, во время некоторых из них больной даже не испытывал жалоб. Но уже через сравнительно короткое время психическое расстройство приняло у Сметаны угрожающие формы. У него появились оптические и акустические галлюцинации, а с начала 1884 года он вовсе впадает в слабоумие, изредка перемежающееся кратковременными ремиссиями. Через некоторое время он перестал узнавать членов собственной семьи. Теперь он лишь бормотал что-то невнятное и у него появилась склонность к физической агрессии. 22 апреля, после очередного буйного припадка, Сметану приходится поместить в психиатрическую больницу. По воспоминаниям врачей этого учреждения, «больной метался в четырех стенах как зверь в клетке», отказывался от пищи и смеялся, издавая «стоны паралитика». Он уже не мог стоять на ногах, а когда говорил или кричал, «левая половина его лица оставалась неподвижной». Его речь, «паралитически искаженная» с самого начала, теперь стала совершенно непонятной.
Эта клиническая картина заставила уже врачей Пражской психиатрической больницы заподозрить у пациента прогрессивный табопаралич, то есть сифилитическое поражение головного и спинного мозга. Это можно предположить хотя бы потому, что они несколько раз воспользовались в истории болезни словом «паралитик». Клиника этого заболевания была прекрасно известна врачам того времени. Вот фрагмент медицинского учебника XIX века, посвященный сифилитическому поражению мозга, которое принято относить к третичной стадии заболевания:
«Сифилис мозга является, к сожалению, довольно распространенным заболеванием. Опасность заболеть сифилисом мозга тем выше, чем поверхностнее было проведено противосифилитическое лечение. Как правило, внезапному появлению первых симптомов сифилиса мозга предшествует длительный полностью бессимптомный период, который может продолжаться пять, десять, двадцать и даже более лет. Сифилис мозга может проявиться либо в форме чисто функциональных нарушений, либо в форме образования гуммозных узлов на мозговой оболочке, либо в форме поражения тела мозга, либо, наконец, в форме облитерирующего артериита (воспаления внутренних стенок артерий) мозга, который сам по себе или путем образования тромбов (сгустков свернувшейся крови) ведет к закупорке артерий и размягчению соответствующих отделов мозга.
В настоящее время появляется все больше уверенности в том, что прогрессивное паралитическое безумие обусловлено ранее перенесенным сифилисом. Гуммозные образования в основании мозга часто ведут к параличу нервов, при этом чаще всего поражается зрительный, а также лицевой нерв. Эндартериит чаще всего поражает сосуды основания мозга, что почти всегда влечет за собой расстройства речи. Характерной особенностью сифилиса мозга является то, что нарушения могут попеременно исчезать и появляться».