Основы психофармакологии полностью

Не все атипичные антипсихотики обладают мощными свойствами парциальных 5HT_1A-агонистов (Рисунок 5-26). В частности, “пип и рип”, а именно: арипипразол и экспериментальные антипсихотические препараты брексипразол и карипразин, имеют частичные 5HT^-агонистические действия не только более мощные, чем их свойства 5НТ₂А-антагонистов, но сравнимые с D₂-aHTaroHroMOM (Рисунок 5-26C). Антагонизм относительно 5HT_2A может также способствовать атипичным свойствам этих трех препаратов (Рисунок 5-26C), но редукция EPS для этих агентов, вероятно, опосредована дополнительным присутствием сильного парциального 5HT 1_А-агонистического действия. Кроме того, обратите внимание, что потенциально полезные клинические действия парциальных 5HT _1А-агонистов присутствуют у немногих “пинов” (особенно клозапина и кветиапина) (Рисунок 5-26A) и некоторых “донов” (особенно луразидона, илоперидона и зипразидона) (Рисунок 5-26B). Причем эти связывающие свойства по направлению влево будут более мощными и, следовательно, потенциально более клинически значимыми, в особенности на антипсихотических дозировках.

Наибольшее количество дофамина в стриатуме и наименьшие EPS могут появиться тогда, когда вы снимаете ногу с тормоза, и нажимаете на ускоритель Если блокирование 5HT_2A-рецепторов можно сравнить со снятием ноги с тормоза, то стимуляцию 5HT_1A-рецепторов соответственно сравниваем с нажатием на ускоритель, таким образом можно объяснить, почему оба эти действия, высвобождающие дофамин из стриатума, являются аддитивными. Это также объясняет, почему атипичные антипсихотики с мощным 5HT_2A-aнтaгонизмом (Рисунок 5-24), и/или сильными

свойствами 5HT_1A-aгонистa/пaрциaльного агониста (Рисунок 5-26), имеют уменьшенную частоту возникновения EPS. Таким образом, одно фармакологическое действие, либо сразу оба способствуют антипсихотическим профилям специальных атипичных нейролептиков.

Не только некоторые атипичные антипсихотики имеют свойства парциальных 5HT_1A-агонистов (Рисунок 5-26), также ими обладают различные агенты с известной или предполагаемой антидепрессивной активностью, от вилазодона и буспирона (аугментация селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ^М]/ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина [SNRI]), до экспериментальных агентов с селективным или смешанным парциальным 5HT_1А-агонизмом (например, вортиоксетин). Это привело к предположению, что атипичные антипсихотики, с парциальным 5КГ_1А-агонизмом, обладают антидепрессивным действием (такие как кветиапин и арипипразол), которое частично опосредуется этим механизмом, и что другие атипичные антипсихотики являющиеся частичными 5КГ_1А-агонистами также потенциальные антидепрессанты (такие как брекспипразол, карипразин, луразидон, илоперидон и др.). Механизм, через который 5HT_1A-чaстичный агонист проявляет свой возможный антидепрессивный эффект неизвестен, но может быть связан с высвобождением дофамина и норадреналина в префронтальной коре или с потенцированием уровня серотонина при наличии ингибитора обратного захвата серотонина, что может быть теоретически связано с антидепрессивной активностью.

5НТ _1В/о-рецепторы

Пресинаптические 5HT рецепторы являются ауторецепторами и выявляют наличие серотонина, вызывая остановку его дальнейшего выпуска и потока нейронального импульса. Обсуждаемые выше пресинаптические 5HT_1A-рецепторы находятся на

соматодендритных окончаниях серотониновых нейронов (Рисунок 5-25). Существует также другой тип пресинаптических серотониновых рецепторов, и он расположен на другом конце нейрона, на аксональных терминалях (Рисунок 5-27). Когда 5HT обнаруживается в синапсе пресинаптическими 5HT-рецепторaми на аксональных терминалях это происходит через рецептор 5HT_1B/D, который также именуется терминальным ауторецептором (Рисунок 5-27). В случае терминального ауторецептора 5HT_1B/d, захват этого рецептора с помощью 5НТ вызывает блокаду 5HT (Рисунок 5-27B). С другой стороны, препараты, которые блокируют 5HT_1B/D-ауторецептор, могут способствовать выпуску 5HT, и это гипотетически приведет к антидепрессивному действию, как в случае экспериментального антидепрессанта вортиоксетина, который обсуждается в Главе 7. Среди атипичных антипсихотиков, только илоперидон, зипразидон (Рисунок 5-28В) и азенапин (Рисунок 5-28А), антидепрессивная активность которых не была доказана, имеют связывание с 5HT_1b/d, более сильное или сравнимо мощное в сравнении с D₂. Хотя многие другие агенты обладают низкой активностю на этом рецепторе (Рисунок 5-28), включая такие проверенные антидепрессанты, как оланзапин, кветиапин и арипипразол. Однако, связь 5HT_1b/d с антидепрессивной активностью этих агентов, хоть и кажется правдоподобной, но остается недоказанной.

5НТ_2С-рецепторы