На короткое время монофиситство приобрело статус официальной, обязательной для всех веры. Однако уже в 451 г. на Четвертом Вселенском соборе в Халкидоне, собравшем всех восточных епископов как никогда полно, это учение все же объявили ересью, а Диоскор Александрийский был осужден. Участники знаменитого Халкидонского собора приняли исторически важное решение, категорически подтвердив вероучительную формулу — догматическое определение Никейского собора. Халкидонский орос призывал верить, что во Христе сам Бог приходил на землю и что Спаситель был истинным Богом и истинным Человеком, то есть имел две природы в одном лице — в одной ипостаси, дословно с греч. «сущности, субстанции, реальности». «Антихий» окончательно проиграл борьбу и бесследно исчез. Так одно и то же учение в зависимости от политической конъюнктуры признавалось то правой верой, то ересью. Государственная власть в ранней Византии, как никогда, была вынуждена постоянно лавировать.
Впрочем, даже после осуждения монофиситства, его разные течения, секты, как и несторианство, не отличавшиеся единством, оставались распространенными в Малой Азии, Армении, Грузии, а особенно на Ближнем Востоке — в Сирии, Палестине, кавказской Албании (нынешний Азербайджан), Месопотамии, Персии, Аравии, Египте, африканской Нубии (иначе Нобатии, ныне Судан), Эфиопии. Случалось, язычники принимали массовое Крещение именно от монофиситов.
В 482 г. император ромеев Зинон издал так называемый Енотикон — Акт Единения, указ о единстве Церкви, призванный с помощью обтекаемых, расплывчатых формулировок примирить монофиситство с Православием. Но попытка, хотя и обеспечила краткий мир на Востоке, закончилась неудачно, более того, привела к первому настоящему расколу с Римской Церковью — схизме. Не желавший разделять эти взгляды и принижать свой статус первенствующего главы Церкви, Папа римский Феликс III предал анафеме крутого Константинопольского патриарха Акакия (471–489 гг.), но, поскольку не нашлось никого, кто бы осмелился передать послание лично, буллу постарались незаметно приколоть к одеянию Патриарха.
