Гнев Фердинанда коснулся и мусульман. В 1482 году он начал серию военных походов, целью которых было отвоевать у мавров Иберийский полуостров: в истории этот эпизод известен как Гранадская война. Папа Сикст VI финансировал военные действия с помощью специального налога. По весне Фердинанд собирал войска и выдвигался против мавров. Армия короля захватывала город за городом. Осада Малаги завершилась в 1487 году, и Фердинанд наказал жителей города за жестокое сопротивление, продав их в рабство. Евреи Малаги избежали этой участи, поскольку за них внесли выкуп кастильские иудеи.
После десятилетия военных действий в 1492 году правитель Гранады эмир Боабдиль сдался и передал ключи от дворца Альгамбра кастильской армии. Фердинанд продолжил свою безжалостную политику и превращение Испании в католическую страну. Себя Фердинанд позиционировал как воина за веру. Завоевание Гранады также усилило его намерение насильно обратить евреев в христианство или изгнать их. Квинтэссенцию этой антисемитской политики можно было наблюдать вскоре после завершения Гранадской войны.
31 февраля 1492 года королевская чета огласила так называемый Альгамбрский эдикт. Он обвинял евреев в том, что они пытались пошатнуть католическую веру и плохо влияли на новообращенных, пытаясь отлучить их от христианства. Эдикт повелевал евреям покинуть испанское государство. Им отвели время на раздумья до середины июня и пообещали до этой поры королевскую защиту.
Евреи бежали от гонений в Северную Африку, Португалию, Голландию и Османскую империю. Оттоманский султан Баязид II отправил флот, чтобы перевезти евреев в свою страну. Согласно некоторым источникам, Баязид даже заявил, что Фердинанда и Изабеллу считают мудрецами, но на деле они настоящие глупцы, раз по доброй воле отдают в руки врага самое ценное сокровище — евреев. С распростертыми объятиями принял евреев в Южной Италии и кузен Фердинанда Ферранте.
Избавившись от иудеев, Фердинанд вновь обратил свой взор на мавров. После завоевания Гранады мусульмане могли существовать относительно спокойно, однако обстановка вновь накалилась. Когда избранный в 1493 году на пост архиепископа Гранады Эрнандо де Талавера оказался слишком снисходительным к маврам и их культуре и посчитал, что обращать в христианство стоит не угрозами, а иными методами, Фердинанд назначил на его место Франсиско Хименеса де Сиснероса. Сиснерос хотел стереть любое напоминание о мавританской культуре с лица Гранады. Он приказал сжечь все арабские книги и рукописи, за исключением трудов по медицине. Его задачей было преследовать мусульман до тех пор, пока они не обратятся в христианство. А тех, кто противится, можно было пленять и мучить: если неверных нельзя было заманить на тропу спасения, то их нужно было на нее затащить. Грубые методы Сиснероса привели к беспорядкам. В 1502 году Фердинанд полностью запретил исповедовать ислам в Гранаде. До этого мавры 700 лет исповедовали в Испании свою религию.
Гонения продолжились и в Португалии. Король Мануэл I изначально терпимо относился к иудеям, однако его позиция кардинально изменилась после того, как он решил заключить брак с дочерью Фердинанда и Изабеллы. Они не желали отдавать дочь в жены правителю, на земле которого разрешается пребывать евреям. В брачном договоре Мануэл I пообещал избавиться от иудеев. Указом от 1496 года он потребовал от евреев покинуть Португалию в течение десяти месяцев.
Пиренейский полуостров лишился множества мастеров своего дела, врачей, аптекарей, купцов и ремесленников — именно тех, кто пригодился бы, когда в страну потекли богатства, захваченные в эпоху Великих географических открытий. По оценкам, Испанию покинуло порядка 160 000 евреев. По окончании XVI века из страны также отбыло 300 000 мавров. Однако Фердинанд не знал жалости. Он хотел изгнать неверных отовсюду, куда только мог дотянуться. Из портового города Орана он выгнал евреев в 1509 году, а спустя еще год — и из Неаполя. Фердинанд положил конец мирному сосуществованию христиан, евреев и мусульман, известному как convivencia. Оно продлилось 700 лет.
Король Фердинанд получил прозвище Католик. Он умер 23 января 1516 года в возрасте 63 лет.
Испанская инквизиция действовала в период с 1480 по 1530 год. Число осужденных за это время доподлинно неизвестно. Британский историк Генри Кэймен считает, что порядка 2000 человек были преданы аутодафе, при этом большая часть жертв являлось новообращенными евреями.
Памятник Васко да Гаме в Видигейре.
